¿Sabías que...las migrañas afectan a más del 10% de la población mundial?

En este post queremos tratar un tema del que todos habréis oído hablar alguna vez y que, sin duda, conoceréis a alguien involucrado en él. Vamos a hablar de migrañas, un desorden que esconde un gran trasfondo fisiológico y molecular, y que tiene una incidencia alarmantemente alta alrededor de todo el globo. Nos adentraremos en la etiología de la enfermedad, en todos los procesos moleculares y supramoleculares que la desencadenan y finalizaremos hablando de las terapias tradicionales, las terapias más novedosas y, por supuesto, de la profilaxis o prevención de las migrañas. Este post no pretende ser un review, sino una ampliación algo más científica de lo que generalmente se conoce de las migrañas, explicado de tal forma que todo el mundo pueda entender y disfrutar su contenido.

¿Qué son las migrañas?

La migraña es un desorden neurovascular incapacitante muy común, de origen principalmente genético y que se caracteriza por ataques de dolor de cabeza muy severos, disfunción del sistema nervioso autónomo (simpático y parasimpático) y, en algunos pacientes, la aparición de un aura que engloba síntomas visuales, sensitivos y/o del lenguaje de forma temporal. El dolor de cabeza es generalmente palpitante y aparece en un solo lado de la cabeza, es decir, es unilateral. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la migraña tiene una prevalencia media del 10-15% de la población global, siendo el riesgo de padecer este desorden de hasta tres veces mayor para las mujeres debido a ciertas influencias hormonales que explicaremos más adelante. A su vez, la OMS clasificó a la migraña crónica como uno de los desórdenes más incapacitantes, junto con cuadriplejia, psicosis y demencia.

Aunque los ataques de migraña pueden empezar a cualquier edad, la incidencia se concentra sobre todo en la adolescencia. La frecuencia media de ataques es de 1.5 al mes y la media de duración de los ataques es de 24 horas, pudiendo alcanzar los 2-3 días si no se dispone de tratamiento adecuado. En migrañas sin aura o migraña común los ataques se asocian con nauseas, vómitos y excesiva sensibilidad a la luz (fotofobia), sonido o movimiento. Alrededor de un 65% de los pacientes tienen migraña común, un 20% migraña con aura y un 15% ambas. Algunos sujetos evolucionan de forma gradual desde migraña episódica a crónica, la cual afecta al 1-2% de la población general y se caracteriza por 15 días o más de cefalea al mes. Al igual que ocurre con los ataques epilépticos, uno de los desencadenantes de migrañas mas consolidados es el estrés. Es importante aclarar que los pacientes con migraña episódica pueden tener o no aura, al igual que pacientes con migraña crónica, aunque si es cierto que la incidencia de aura es más elevada en estos últimos. Por tanto, crónico no es sinónimo de aura, sino de más de 15 días al mes con cefalea. En la siguiente imagen se puede observar la representación del dolor unilateral de cabeza que se sufre durante una migraña, incluyendo la zona visual y auditiva.

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Las migrañas tienen un importante impacto psicológico, social y económico. Cerca del 75% de los pacientes quedan incapacitados funcionalmente durante un ataque y más de la mitad de ellos requieren ayuda de terceras personas. El impacto económico anual de las migrañas se estima de 27 billones de euros en días de trabajo perdidos alrededor de toda Europa.

El manejo de las migrañas consta de un adecuado alivio del dolor y de la reducción  o eliminación completa de los ataques. A día de hoy se dispone de varios tratamientos agudos y profilácticos de las migrañas, pero una pequeña proporción de pacientes son intratables y ningún tratamiento/fármaco ha surgido en los últimos años para tratar de solventar este problema.


¿Cómo se originan las migrañas?

La migraña es una compleja condición cuya patofisiología no está comprendida del todo. La teoría más aceptada para la iniciación y perpetuación de la migraña es que se trata de una combinación de mecanismos vasculares y neuronales. Esta teoría sugiere que el dolor de cabeza depende de la activación de la vía de dolor trigeminovascular y que en pacientes con migraña con aura una onda de hiperactividad neuronal seguida de una depresión cortical occipital (zona posterior del cerebro), denominada depresión cortical propagada o CSD (del inglés cortical spreading depression), representa esta famosa aura.

Al igual que la mayoría de vísceras sólidas, el cerebro es insensible al dolor. Las estructuras intracraneales sensitivas, incluyendo los nociceptores o receptores del dolor, están en las paredes de las arterias, venas, senos venosos y meninges. Estas últimas son las membranas de tejido conectivo que recubren el cerebro. Los vasos periféricos y las meninges reciben inervación sensitiva simpática y parasimpática. El sistema trigeminovascular se compone de grandes vasos sanguíneos intracraneales inervados por la división oftálmica del nervio trigémino. Este nervio es también conocido como quinto par craneal, tiene ramas sensitivas y motoras, y es el nervio craneal más grande de todos. Dentro de estas ramas sensitivas se engloban los nociceptores de la cara y el interior del cráneo, incluyendo las meninges. En la siguiente imagen se puede apreciar un ejemplo de inervación del sistema trigeminovascular en vasos de las meninges, así como el ascenso de las vías sensitivas hacia el encéfalo.

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Como hemos mencionado anteriormente, alrededor del 20% de sujetos con migraña presentan un fenómeno neurológico denominado aura. Se ha relacionado este suceso con la depresión cortical propagada/diseminada o CSD, la cual se refiere a una onda de hiperactividad neuronal seguida de una depresión o disminución de la actividad de las neuronas de larga duración. Se desencadena, generalmente, en la parte occipital de la corteza y desde ahí se va propagando lentamente a una velocidad de 2-5 mm/min hacia delante, a los tejidos adyacentes. En la siguiente animación se puede ver una representación de la difusión de la onda.

Creative Commons Atribution: Lynch PJ, Jaffe CC.

Esta onda se inicia por incrementos masivos del potasio extracelular y del neurotransmisor excitatorio glutamato, los cuales pueden desencadenar la despolarización o activación de terminaciones neuronales nociceptivas del sistema trigeminovascular. El potasio estimula como tal las terminaciones nerviosas, mientras que el glutamato ejerce su efecto por su función como neurotransmisor. El incremento de potasio y glutamato se explica, en parte, por mutaciones en ciertos canales iónicos (más adelante). La activación de estos terminales nociceptivas provoca la despolarización neuronal y la subsecuente liberación de péptidos vasoactivos: neuropéptido CGRP (del inglés calcitonin gene related peptide), sustancia P y neuroquinina A, todos ellos con capacidad vasodilatadora y de excitación neuronal. CGRP puede aumentar la sensibilidad de los nociceptores perivasculares y también dilatar los vasos craneales al estimular la liberación de óxido nítrico, un vasodilatador muy potente. La sustancia P es un mediador que, por un lado, incrementa la sensibilidad de las terminaciones nerviosas del dolor de manera indirecta por estimulación de los mastocitos sanguíneos para que produzcan histamina (mediador inflamatorio) y por otro lado vasodilata los vasos intrancraneales. Con todo ello se va creando un bucle de retroalimentación del dolor que aumenta progresivamente. Otro mensajero neuronal que juega un papel clave en la patofisiología de las migrañas es el polipéptido PACAP (del inglés pituitary adenilate cyclase-activating polypeptide), expresado en neuronas trigeminales y cuya inducción, comprobado en estudios experimentales en humanos, cursa con un incremento en la vasodilatación de vasos extracerebrales.

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La onda de hiperactividad neuronal y vasodilatación se traduce en una onda de hiperemia o aumento del volumen de sangre en el encéfalo. A este fenómeno le sigue una onda de oligohemia o volumen total de sangre disminuido que recorre toda la corteza cerebral junto con una onda de depresión neuronal. Los mecanismos que conducen a esta depresión en la actividad cortical no están claros del todo aunque una explicación muy posible sería la disminución del metabolismo cortical occipital por un volumen de sangre disminuido. Esto explicaría síntomas como por ejemplo las luces intermitentes que perciben en un solo ojo ciertos pacientes con un ataque de migrañas. El aumento de volumen de sangre estimula la retina, provocando la aparición de fosfenos o manchas luminosas, mientras que la disminución del volumen consecutivo detiene este proceso, y así continuamente. A pesar de lo que pueda parecer, la CSD no causa lesión tisular en los cerebros sanos.

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Cierta susceptibilidad genética o predisposición familiar toma parte en la etiología de la enfermedad. Hemos comentado anteriormente que el aumento de potasio y glutamato extracelulares puede deberse a mutaciones en ciertos canales iónicos. Hay muchos genes cuya mutación desencadena alteraciones en canales iónicos que llevan al desarrollo de la patofisiología de las migrañas, pero no queremos extendernos en muchos detalles. A modo de ejemplo, hablaremos de la Migraña Hemipléjica Familiar (FHM), una migraña de herencia autosómica dominante con un aura especialmente pronunciada, en la cual se han encontrado mutaciones en tres genes causales, todos ellos involucrados en codificar para canales iónicos.

• CACNA1A: codifica para la subunidad α1A del canal neuronal de calcio tipo P/Q. Mutaciones en este gen cursan con ganancia de función del canal de calcio Ca 2.1 y la subsecuente liberación de neurotransmisores dependientes de este canal, incluyendo glutamato, desde las neuronas corticales, facilitando la inducción y propagación de la CSD así como la activación del sistema trigeminovascular.
• ATP1A2: codifica para la subunidad α2 de la ATPasa Na+/K+, expresada en células gliales e involucrada en la captación de K+ extracelular y la producción de un gradiente de Na+ que es empleado en la recaptación del neurotransmisor glutamato. Mutaciones en este canal pueden llevar a un incremento extracelular de potasio y glutamato que deriva en una reducción del umbral para que se produzca la CSD.
• SCN1A: codifica para la subunidad α1 del canal de sodio dependiente de voltaje Nav1.1. Este canal es crítico en la generación y propagación de potenciales de acción. Una mutación en este gen puede conducir a un incremento la excitabilidad de las dendritas y la descarga neuronal.

Por tanto, podemos decir a "grosso modo" que en pacientes con migraña común o sin aura, el dolor de cabeza es producido casi en su totalidad por activación del sistema trigeminovascular y que en pacientes con migraña con aura ocurren ambos fenómenos, la activación del sistema trigeminovascular y la depresión cortical propagada o CSD, los cuales se retroalimentan mutuamente. Todo ello producido, principalmente, por ciertos factores genéticos.

Una de las causas para el hecho de que las mujeres tengan 3 veces más riesgo de padecer migrañas que los hombres se debe a polimorfismos genéticos en el receptor de estrógenos ESR1, los cuales incrementan su actividad. Este receptor es un factor de transcripción que se expresa en varias áreas del cerebro y que regula, entre otras funciones, la expresión génica que afecta la síntesis de serotonina, glutamato y CGRP. La activación exagerada de este receptor estimula la liberación de óxido nítrico vasodilatador vía CGRP y, a su vez, la producción de más CGRP por acción de la actividad como neurotransmisor excitatorio del glutamato.

¿Cómo podemos tratar las migrañas?

El tratamiento inmediato de un ataque busca una eliminación rápida del dolor. En muchos pacientes la administración de analgésicos es suficiente para controlar el dolor durante un ataque pero, sin embargo, alguno individuos tienen una menor respuesta a los analgésicos por lo que se pueden emplear agonistas del receptor de serotonina 5-HT1B/1D. Otra estrategia para suprimir la migraña es bloquear la liberación de neuropéptidos o la activación de sus receptores.

Analgésicos: Primera opción de tratamiento. Entre ellos destaca aspirina, paracetamol, ibuprofeno, naproxeno o diclofenac.

 Agonistas del receptor 5-HT1B/1D: También llamados triptanes, solo deben considerarse cuando se tiene una respuesta inadecuada a los analgésicos ya que pueden producir ciertos efectos secundarios. Algunos ejemplos son el eletriptan, sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan, o rizatriptan Son muy potentes y efectivos. Actúan a tres niveles: 

• Vasoconstricción craneal por inhibición de la liberación de vasodilatadores debida a la activación del receptor 1B de serotonina.
• Disminución de la transmisión del dolor por inhibición neuronal periférica e inhibición de la transmisión del complejo trigeminocervical por activación del receptor de serotonina 1D.

Antagonistas del receptor de CGRP: Actualmente, los anticuerpos monoclonales contra CGRP o su receptor han resultado ser muy prometedores en modelos animales. A sí mismo, ciertos ensayos clínicos están llevando a cabo investigaciones en pacientes humanos con anticuerpos monoclonales y los resultados previos son muy esperanzadores. Sin embargo, todavía no existen conclusiones definitivas sobre tales estudios.

En las opciones preventivas o de profilaxis se recomiendan, principalmente:

• Betabloqueantes: antagonistas de adrenalina y noradrenalina a nivel presináptico. También inhiben la actividad vasodilatadora del óxido nítrico.
• Antagonistas de calcio: bloquean los canales de calcio, evitando la liberación de neurotransmisores como el glutamato. 
• Antidepresivos: como la amitriptilina, neuromodulan el dolor. Impiden la recaptación de serotonina y noradrenalina, aumentando sus niveles en el encéfalo.
• Antiepilépticos: como el topiramato, que actúa sobre procesos que finalmente suprimen la iniciación y propagación de la CSD.

Por todo lo descrito anteriormente, la migraña supone un importante problema de salud pública que afecta a una gran parte de la población y sobre el cual se está investigando activamente con el objetivo de descubrir terapias más novedosas y eficaces, así como de encontrar una solución a los pacientes intratables. Son muchos los cabos que quedan sueltos a nivel mecanicista en la patofisiología de las migrañas, al igual que muchos nexos entre descubrimientos u observaciones aislados, pero poco a poco acabaremos por comprender el complejo entramado neuronal y vascular que supone tal desorden.

Para finalizar os dejamos un video muy interesante e ilustrativo creado por Novartis y que publicita uno de sus compuestos estrella, el Excedrin, un fármaco muy popular para tratar los ataques de migraña compuesto por una mezcla de aspirina, paracetamol y cafeína. El vídeo se titula "What does a migraine feel like?" y se basa en colocar a personas sanas un casco y unas gafas virtuales desarrollados para simular los síntomas que se sufren durante un ataque de migraña. Seguro que os sorprende. Esperamos que os guste.

Ante cualquier duda o sugerencia no dudéis en escribirnos.

Referencias:

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