¿Sabías que... el cannabis podría utilizarse para tratar la epilepsia?

En este tercer post queremos hablaros de la relación existente entre epilepsia y cannabis, un tema de rigurosa actualidad, todavía en proceso de proporcionar una conclusión/es definitiva/s, que nos ha fascinado de principio a fin. Trataremos de introducir brevemente el cómputo de procesos que definen la epilepsia, analizando su incidencia y su etiología. Posteriormente, veremos cómo el compuesto cannabidiol, uno de los compuestos no psicotrópicos del cannabis, puede influenciar en el curso de la enfermedad y los resultados obtenidos hasta la fecha. Finalmente comentaremos algunas conclusiones y perspectivas futuras.

¡Esperamos que os guste!

La epilepsia es un trastorno neurológico crónico definido como una condición cerebral que causa convulsiones espontáneas y recurrentes. El termino convulsión describe episodios breves de movimientos involuntarios que pueden afectar a una parte del cuerpo o a su totalidad. A su vez, la frecuencia de las mismas puede variar desde menos de una al año hasta varias al día. Muchas veces se agravan progresivamente y están acompañadas de alteraciones cognitivas y del comportamiento. La epilepsia afecta a personas de todas las edades y la padecen unos 50 millones de personas alrededor del mundo (OMS 2016). En España, según la Sociedad Española de Neurología, los casos de epilepsia alcanzan los 400000 afectados. Las causas de la epilepsia son variadas y, sin entrar en demasiados detalles, dichas causas pueden consistir en:

• Daño cerebral por lesiones prenatales o perinatales.
• Malformaciones congénitas o alteraciones genéticas con malformaciones cerebrales asociadas.
• Traumatismo craneoencefálico grave.
• Accidente cerebrovascular o isquémico que limite la entrada de oxígeno al cerebro.
• Infecciones cerebrales como meningitis y encefalitis, entre otros.
• Algunos síndromes genéticos.
• Tumores cerebrales.

A nivel fisiopatológico, las convulsiones pueden definirse como un cambio temporal, excesivo y descontrolado en la actividad eléctrica de un grupo de neuronas, las cuales constituyen el llamado foco epileptógeno. La actividad eléctrica neuronal viene dada por el potencial de membrana y este depende de las concentraciones intra- y extracelular de iones, así como del flujo de los mismos a través de la membrana. Las crisis epilépticas se originan ante un desequilibrio entre los procesos excitadores e inhibidores. En el Sistema Nervioso Central el glutamato es el neurotransmisor excitatorio mas importante y el GABA (ácido gamma-aminobutírico), el inhibitorio. La llegada de cada uno de ellos a su receptor específico supone la apertura o cierre de distintos canales iónicos que originan un intercambio de iones entre los espacios intra- y extracelular, alterando el potencial de membrana. El GABA reduce la excitabilidad neuronal hiperpolarizando la membrana celular, mientras que glutamato es potencialmente excitatorio, despolarizando la membrana. El glutamato puede llegar a ser tóxico por lo que sus niveles tienen que estar muy regulados.

En la membrana de las neuronas del foco epileptógeno ocurre una despolarización parcial permanente que se mantiene, en gran parte, por la existencia de conexiones sinápticas excitadoras sincronizadas sin un control inhibidor. Existen una serie de mecanismos que posiblemente intervienen en el desarrollo de la crisis epiléptica como cambios en las proteínas de membrana (principalmente receptores), niveles alterados de neurotransmisores (GABA, glutamato) y neuropéptidos endógenos, cambios en la relación intra- y extracelular de iones (por ejemplo, el aumento de iones potasio en el espacio extracelular favorece la hiperactividad constante), e influencias colinérgicas y monoaminérgicas sobre la zona epileptógena entre otras muchas que se han hipotetizado en diversos estudios.

En la siguiente imagen se ilustran los casos hipotéticos en los que se sufre una convulsión parcial y una generalizada en relación con las señales que se recogen en un electroencefalograma (EEG). El EEG es un gráfico que registra la actividad eléctrica del cerebro, de modo que cuando se incrementa la actividad cerebral, la amplitud y la frecuencia de las ondas aumenta.

Askdoctork.com

Durante el periodo de latencia o epileptogénesis (periodo entre convulsiones) tiene lugar la cascada de eventos que transmutan un cerebro no epiléptico en uno que descarga convulsiones espontáneas. Durante este periodo de latencia un tratamiento específico puede detener o modificar el proceso epileptogénico e influenciar positivamente la calidad de vida del sujeto epiléptico. Los fármacos antiepilépticos (AEDs, del inglés anti-epileptic drugs) clásicos actúan básicamente sobre canales iónicos de sodio o calcio dependientes de voltaje, impidiendo la despolarización de la membrana neuronal. Los nuevos AEDs, en cambio, pretenden favorecer la acción del GABA a distintos niveles (agonistas, inhibidores de la recaptación y de la degradación, etc.) o mediante efectos antiglutamatérgicos. Por desgracia, estos fármacos solamente tienen acción sintomática, no antiepileptogénica, es decir, reducen la aparición de eventos de manera sintomática pero no impiden que la epileptogénesis tenga lugar. Además, muchos de estos compuestos muestran efectos secundarios que influencian y/o condicionan tanto la calidad de vida de los pacientes como las propias convulsiones.

Para más inri, después de más de dos décadas en las cuales un nuevo AED se comercializa casi anualmente, un 30% de los pacientes permanecen incontrolados. A fecha de hoy, cerca de 15 millones de pacientes alrededor del mundo tiene epilepsia refractaria o resistente al tratamiento. En estos casos, y con el fin de disminuir la frecuencia de convulsiones, el médico puede recomendar una dieta especial y reducir el estrés, así como el consumo de alcohol, drogas y estimulantes o, incluso, se puede recomendar la cirugía para extirpar las células cerebrales anormales que causan las convulsiones. Sin embargo, estas aproximaciones siguen siendo insuficientes por lo que la mejora de los tratamientos actuales o el desarrollo de nuevas terapias siguen siendo absolutamente necesarios.

A continuación os dejamos un vídeo bastante impactante en el que se muestra una persona con epilepsia conectada a un aparato de EEG sufriendo un ataque. Se puede apreciar el incremento en las ondas cerebrales que llega a salirse de la escala de la gráfica.

Por todo lo citado anteriormente, muchos esfuerzos en investigación se han centrado en la identificación de nuevas terapias capaces de lidiar con la epileptogénesis, la epilepsia y los problemas relacionados con ambos fenómenos. Un gran énfasis se ha puesto en los fitocannabinoides, compuestos sintetizados por varias especies de cannabis. El cannabis se ha utilizado ampliamente de forma medicinal durante siglos en el tratamiento de diversos desórdenes neurológicos, incluyendo la epilepsia. Actualmente su uso se limita exclusivamente para tratar el dolor y la espasticidad en esclerosis múltiple, y para tratar las náuseas en quimioterapia. El cannabis contiene más de 80 fitocannabinoides y, aunque poco se conoce acerca del potencial efecto terapéutico de estas moléculas, el interés farmacológico de esta planta (principalmente especies cannabis sativa y cannabis indica) surge tras la identificación de los dos principales componentes neuroactivos del mismo: tetrahidrocannabinol (THC), que es psicotrópico y cannabidiol (CBD), no psicotrópico; junto con el descubrimiento de una vía de señalización cannabinoide endógena en nuestro organismo (no confundir neuroactivo con psicotrópico). El uso terapéutico del THC se encuentra limitado a sus efectos psicotrópicos y secundarios. Además existe controversia respecto a su efecto sobre las convulsiones ya que ha demostrado tener actividad anti- y pro-convulsiva en diferentes estudios. Por otro lado, en los últimos años se ha investigado mucho acerca del CBD como alternativa al THC, incluyendo algunos estudios con pacientes con epilepsia refractaria o resistente a tratamiento.

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El CBD ha demostrado tener propiedades anticonvulsivas tanto en estudios con modelos animales de epileptogénesis y varios tipos de epilepsia, como en algunos ensayos clínicos. En comparación con los AEDs actualmente utilizados, ha demostrado una eficacia similar pero con un mejor perfil de efectos secundarios en varios de estos modelos animales. Sin embargo, se necesitan más estudios para caracterizar mejor su perfil farmacocinético y los mecanismos moleculares que le otorgan sus propiedades farmacológicas en epilepsia y otros procesos patológicos, ya que sus posibles dianas moleculares no están totalmente claras. Lo que si se ha demostrado es que el CBD, a diferencia del THC, no activa los receptores cannabinoides tipo 1 (CB1) y tipo 2 (CB2), situados, entre otros sitios, en la membrana de las neuronas del SNC, y no solo eso, si no que antagoniza los ligandos de estos receptores de forma muy potente. Es decir, a pesar de su semejanza estructural con el THC, la actividad anticonvulsiva del CBD no está mediada por interacción con los receptores cannabinoides. Esto explica su carencia de efectos psicotrópicos y su nula participación en la vía de señalización endocannabinoide del organismo.

Relacionado con sus propiedades anticonvulsivas, se ha demostrado que el CBD puede influenciar y actuar sobre la hiperexcitabilidad neuronal de diferente manera:

1. Reduciendo la liberación sináptica de glutamato como resultado de su antagonismo en el receptor cannabinoide GPR55.
2. Activando receptores 5-HT_1A que inducen la liberación de β-endorfina, un “opioide endógeno” del organismo con efectos ansiolíticos, antidepresivos y analgésicos.
3. Estimulando y desensibilizando el canal TRPA1, un receptor cuya activación interviene en el dolor y estrés.
4. Estimulando y desensibilizando los canales TRPV1 y TRPV2, que median en la transmisión del dolor.
5. Inhibiendo la recaptación sináptica de noradrenalina, GABA, adenosina y dopamina, neurotransmisores con acción inhibitoria, efecto “sedante” y/o efecto placentero o de refuerzo sobre la actividad neuronal.

Se ha hipotetizado sobre otras posibles dianas de actuación pero se necesitan más estudios para aclarar este punto y la relación de esas dianas con la epilepsia. Además, se ha observado que el CBD tiene la capacidad de interaccionar con otras drogas. Por ejemplo, su interacción con clobazam puede ser utilizada para controlar la epilepsia y, concretamente, la resistente al tratamiento. El clobazam es uno de los AEDs actualmente utilizados, una benzodiacepina (BDZ) muy potente que reduce la actividad eléctrica anormal de las neuronas al incrementar la actividad inhibitoria de GABA. Su mecanismo de acción se detalla en la siguiente figura:

Intranet.tdmu.edu.ua

Hasta la fecha, mayo de 2016, solo se han publicado cuatro artículos de estudios clínicos sobre la aplicación terapéutica del CBD junto con otros AEDs. Todos muestran indicios de mejora en cuanto al tratamiento de la enfermedad y sus síntomas pero no se esclarece si CBD es efectivo per se o a través del incremento de los efectos de otros AEDs debido a su interacción. Se necesitan más estudios clínicos con un mejor diseño, dobles ciegos y aleatorios, incluyendo pacientes con síndromes epilépticos homogéneos y bien definidos, ya que en muchos casos no todos los pacientes padecían el mismo tipo de epilepsia, lo dificulta la interpretación de los resultados. Con ello se conseguirá información fiable sobre la eficacia y seguridad del CBD.

Muchos de estos estudios ya se están llevando a cabo a día de hoy, empleando derivados naturales o sintéticos de CBD, CBD+clobazam, así como el propio CBD. Los resultados previos son prometedores, incluyendo una disminución de convulsiones y un perfil de seguridad favorable, destacando el caso de CBD+clobazam donde parecen alcanzarse los mejores resultados. Centrándonos en la epilepsia refractaria o resistente al tratamiento, en uno de los ensayos clínicos más actuales (Devinsky 2016) se ha demostrado que el CBD puede reducir la frecuencia de convulsiones y tiene un adecuado perfil de seguridad en niños y jóvenes con epilepsia resistente a tratamiento. Además se demostró que el 50 % de los pacientes tratados con CBD y que a la vez tomaban clobazam, tuvieron una reducción de más del 50% en la frecuencia de convulsiones, mientras que los pacientes de estudio que solo tomaron CBD la reducción fue menor. Solo 3% pacientes desarrollaron efectos secundarios entre los que destaca la somnolencia, disminución del apetito y diarrea. Estos estudios comienzan a proporcionar evidencias (o están en proceso de hacerlo) de que el CBD puede ser una opción efectiva para tratar la epilepsia y, más concretamente, la epilepsia resistente a tratamiento.

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El CBD ha demostrado, además, poseer propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y neuroprotectoras en modelos animales, que pueden ser útiles para tratar con otros desórdenes neurológicos, a la vez que se ha sugerido que puede presentar propiedades antipsicóticas, antidepresivas y ansiolíticas. De hecho, un estudio demostró que un tratamiento prolongado con CBD puede prevenir déficits de memoria en un modelo de Alzheimer en ratones (ver referencias).

Teniendo en cuenta todo lo anterior, podemos decir que el CBD se presenta como una potente opción terapéutica no solo para la epilepsia, sino para otros muchos desórdenes. Aunque en modelos animales las conclusiones obtenidas son favorables y prometedoras, en estudios clínicos con pacientes humanos estamos en proceso de conseguirlas. Aun así, los resultados previos son muy prometedores. De forma más específica, constituye una gran esperanza en pacientes con epilepsia refractaria, cuya calidad de vida se encuentra afectada de forma muy severa y que, en algunos casos, les cuesta la vida.

Otro punto a tener en cuenta son los efectos positivos del CBD sobre la función cognitiva así como en el estado de ánimo que pueden ser útiles teniendo en cuenta las comorbilidades que arrastra la epilepsia, las cuales representan un problema importante en el manejo de estos pacientes.

Todos estos datos deben ser considerados a la hora de influenciar las leyes regulatorias de muchos países en el mundo, intentando acelerar el uso clínico legal del CBD. Hasta la fecha solo unos pocos especialistas médicos aprueban el uso clínico de marihuana y, concretamente, de CBD para tratar epilepsia grave pero el 98% de los pacientes que lo han probado recomienda su uso y afirman que les ha ayudado.

Llegados a este punto, este post no implica una defensa del uso del cannabis como agente terapéutico en epilepsia ya que el consumo directo de cannabis, lo que constituye a su vez el consumo de una mezcla compleja de fitocannabinoides con efectos psicotrópicos, adictivos y neurodegenerativos, entre otros, tendría un efecto negativo más severo que beneficioso como agente anticonvulsionante. Sin embargo, este último efecto sí que se consigue con compuestos purificados y administrados individualmente, entre los que destaca, como hemos visto, el CBD.

Gracias por habernos dedicado unos minutos.

¡Esperamos que hayáis disfrutado!

REFERENCIAS

1. Mechanisms of epileptogenesis: a convergence on neural circuit dysfunction. Goldberg EM, Coulter DA. Nat. Rev. Neurosci. 2013, 14:337-349.
2. Cannabis and endocannabinoid signalling in epilepsy. Katona I. Handb. Exp. Pharmacol 2015, 231:285-316.
3. Cannabidiol in patients with treatment-resistant epilepsy: an open-label interventional trial. Devinsky O, Marsh E, Friedman D, Thiele E, Laux L, Sullivan J, Miller I, Flamini R, Wilfong A, Filloux F, Wong M, Tilton N, Bruno P, Bluvstein J, Hedlund J, Kamens R, Maclean J, Nangia S, Singhal NS, Wilson CA, Patel A, Cilio MR. Lancet Neurol 2016, 15(3):270-8.
4. Cannabidiol and epilepsy: Rationale and therapeutic potential. Leo A, Russo E, Elia M. Pharmacological Research 2016, 107: 85-92.
5. Cannbinoids in the treatment of epilepsy. Friedman D, Devinsky O. N Engl J Med 2016, 374(1):94-5.
6. Antiepilépticos: Aportación de los nuevos fármacos. Saíz RA. Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud 2004, vol 28 nº2.
7. Investigational new drugs for focal epilepsy. Mula M. Expert Opin. Investig. Drugs 2016, 25(1)1-5.
8. OMS: http://www.who.int/es/
9. Sociedad Española de Neurología: http://www.sen.es/
10. www.nlm.nih.gov/medlineplus