En el segundo post de nuestro blog queremos
profundizar un poco más en el fascinante mundo de las enfermedades priónicas
atacando el tema desde una perspectiva más molecular. Describiremos cada una de
las enfermedades priónicas humanas con más detalle, desglosando y mostrando las
bases moleculares de la transformación de PrPC a PrPSc. En el caso de enfermedades priónicas genéticas aportaremos alineamientos de las secuencias de la proteína priónica en las diferentes patologías para ver el punto de mutación en cada una de ellas, así como representaciones tridimensionales para visualizar la transformación al fenotipo aberrante o scrapie (PrPSc). Todas las representaciones y alineamientos han sido realizados por nosotros utilizando las herramientas MUSCLE y Jmol, respectivamente.
Pero antes de comenzar, recordemos cómo se clasifican las diferentes enfermedades priónicas humanas:
Pero antes de comenzar, recordemos cómo se clasifican las diferentes enfermedades priónicas humanas:
-Esporádicas (85-90% de los casos): principalmente la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (sCJD). Estas enfermedades ocurren debido a mutaciones espontáneas en el gen PRNP o a través de un plegamiento aberrante espontáneo de la proteína PrpC a PrPSc.
-Genéticas (10-15%): Creutzfeldt-Jakob genética (gJCD), Gertsman-Sträussler-Scheinker (GSS) e insomnio fatal familiar (FFI). En las formas genéticas, mutaciones hereditarias en el gen PRNP hacen que la forma nativa de la proteína sea más susceptible de cambiar su conformación a la aberrante.
-Adquiridas (1-3%): kuru, variante de Creutzfeldt-Jakob (vCJD) y Creutzfeldt-Jakob iatrogénica (iCJD). En las enfermedades priónicas adquiridas por vía oral (kuru y vJCD) ocurre la toma de priones a través del epitelio intestinal, acumulándose entonces en el tejido linfoide antes de llegar, a través de los nervios simpáticos y parasimpáticos, al sistema nervioso central.
Si quieres
conocer más acerca del mecanismo de “infectividad” de las proteínas priónicas consulta
nuestro post anterior.
ENFERMEDADES PRIÓNICAS ESPORÁDICAS
CREUTZFELDT-JAKOB ESPORÁDICA (sCDJ)
Forma más común de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob alrededor del mundo. La edad media de padecimiento es 65 años y la supervivencia media es de 4 meses. La triada característica consiste en una perdida neuronal, principalmente de neuronas GABAérgicas, astrogliosis (aumento en el número astrocitos debido a la destrucción neuronal) y cambio espongiforme. Este último consiste en la alteración microscópica caracterizada con una vacuolación de la sustancia gris (la vista al microscopio recuerda a una esponja).
serendip.brynmawr.edu
Las vacuolas pueden aparecer en cualquier capa de la corteza cerebral y la distribución de los cambios espongiformes varía entre casos y subtipos de sCDJ. A menudo las vacuolas confluyen distorsionando la arquitectura cortical, alcanzando lo que se conoce como estado “esponjoso” (imagen izquierda).
www.cnn.com Capellari et al. 2011
A nivel
molecular la susceptibilidad de desarrollar una enfermedad priónica puede verse
incrementada por la existencia de polimorfismos en el gen PRNP. Un polimorfismo
genético es una variación en la secuencia de un lugar determinado del ADN entre
los individuos de una población. A nivel mundial el polimorfismo más conocido y
abundante se mapea, como mencionamos en el post
anterior, en el codón 129 del gen
PRNP. Este codón corresponde a una región génica polimórfica que da
lugar a las diferentes variantes naturales de los alelos del gen, pudiendo
codificar para los aminoácidos metionina (M) o valina (V) en un cierto residuo
de la proteína priónica. De modo que hay tres posibles combinaciones alélicas:
MM (homocigoto para metionina), MV (heterocigoto) y VV (homocigoto para valina).
A su vez, la
combinación de este polimorfismo con el tipo de proteína priónica presente
(nativa o anómala) definen los diversos perfiles clínico-patológicos de la
enfermedad:
TIPO 1 (MM1 y MV1): Subtipo más común, observado en pacientes homocitogos MM o heterocigotos MV del codón 129.
TIPO 2 (VV2): Siguiente subtipo más común (16% de casos), caracterizado por la formación de placas no amiloides.
TIPO 3 (MV2): Neuropatología similar al subtipo 2 que se diferencia de éste por la presencia de placas kuru (amiloides).
TIPO 4 (MM2) y 5 (VV1): Menos comunes.
TIPO 6 (Insomnio fatal esporádico): Ocupa un 2% casos y es sintomáticamente indistinguible del Insomnio Familiar Fatal (enfermedad priónica genética) y cursa con una mayor pérdida neuronal y astrogliosis que ésta última pero sin cambio espongiforme.
En la siguiente
figura se pueden observar imágenes de resonancia magnética del cerebro en los
diferentes tipos de la enfermedad.
www.neurology.com
ENFERMEDADES PRIÓNICAS ADQUIRIDAS
KURU
KURU
Es exclusiva de la etnia Foré (Nueva Guinea) debido a las prácticas caníbales de sus rituales. La palabra kuru significa temblor o sacudidas. Los síntomas son la ataxia cerebelosa (dificultad en la coordinación de los movimientos) con graves problemas de cognición.
www.mjlprionsdiseases.wordpress.com
Histológicamente
es importante la formación y depósito de placas amiloides que reciben el nombre
de la enfermedad (placas “kuru”). Esta
enfermedad ha disminuido de forma drástica con el cese del canibalismo.
Sikorska et al. 2012
CREUTZFELDT-JAKOB IATROGÉNICA (iCJD)
En general, su aparición era debida a la reutilización de material quirúrgico o biológico, como hormonas, proveniente de cadáveres. La palabra iatrogenia significa daño por un acto médico. Es similar a la variante esporádica pero con su aparición depende del momento de la exposición e incubación. En la actualidad es prácticamente inexistente debido a la asepsia del material quirúrgico y al uso de hormonas sintéticas o de animales.
VARIANTE DE LA ENFERMEDAD DE CREUTZFELD-JAKOB (vCJD)
Afecta a individuos jóvenes y la progresión es más lenta en comparación con la variante esporádica. Este desorden es en realidad una zoonosis que resulta, principalmente, del consumo de carne de animales “infectados” por priones, destacando aquí la encefalopatía espongiforme bovina o enfermedad de las “vacas locas”. Es, por tanto, la enfermedad priónica que tiene una mayor importancia para la salud pública. Los síntomas iniciales son psiquiátricos y del comportamiento, precediendo a los neurológicos. Histológicamente, la acumulación de PrPSc sigue un patrón característico. También se observan grandes placas amiloides fibrosas rodeadas de vacuolas espongiformes. Estas estructuras se conocen como placas floridas y son muy características en corteza cerebral.
CREUTZFELDT-JAKOB GENÉTICA (gCJD)
Sikorska et al. 2012
ENFERMEDADES PRIÓNICAS GENÉTICAS
Las enfermedades priónicas genéticas son producidas por una o varias mutaciones puntuales en la región codificante del gen PRNP. La mayoría de estas mutaciones son mutaciones sin sentido, es decir no surten ningún efecto fenotípico, pero en otros casos la mutación puntual puede provocar un cambio en la secuencia de aminoácidos. La aparición de un aminoácido mutado provoca cambios en la conformación tridimensional de PrPC transformándola en PrPSc. También se conocen mutaciones de deleción e inserción en este gen.
En general el patrón de herencia es autosómico recesivo pero debido a la capacidad de PrPSc de transformar proteínas sanas en anómalas se produce el llamado fenómeno de dominancia negativa en el que, siendo la mutación recesiva, el fenotipo es dominante. En resumen, aunque la mutación se produzca en un solo alelo del gen, el individuo sufrirá la correspondiente patología.
Las diferentes mutaciones pueden actuar de distinta forma. Las más comunes a nivel global son las siguientes:
E200K: Mutación más común que consiste en el cambio del aminoácido ácido glutámico (E) por lisina (K) en la posición 200 de la proteína priónica.
D178N: cambio del aminoácido ácido aspártico (D) por asparagina (N) en la posición 178.
P102L: cambio del aminoácido prolina (P) por leucina (L) en la posición 102.
V210I: cambio del aminoácido valina (V) por isoleucina (I) en la posición 210.
A continuación describiremos las diversas patologías genéticas.
CREUTZFELDT-JAKOB GENÉTICA (gCJD)
Comprende un fenotipo variante dependiente de las mutaciones en el gen PRNP además del genotipo del codón 129. Comprende tres fenotipos clínico-patológicos: gCDJ, GSS y FFI. Es decir, presenta características propias de la enfermedad (generalmente similares a las de la variante esporádica), de la enfermedad de Gerstmann-Sträuler-Scheinker y también del Insomnio Familiar Fatal. Afecta a individuos ligeramente más jóvenes y la duración de la enfermedad es mayor. La herencia es autosómica dominante con penetrancia variable, generalmente alta. La mutación más común es E200K. Es necesario un test para detectar mutaciones en gen PRNP y distinguir la variable esporádica de la genética.
En la siguiente imagen podemos observar dos representaciones tridimensionales de las proteínas priónicas. A la izquierda aparece la proteína nativa (PrPC) y a la derecha el fenotipo scrapie (PrPSc). El círculo rojo señala la región en donde ocurre la mutación E200K en la PrPSc. Esta mutación se localiza en una región T-loop de la estructura de la proteína original. Al mutar de ácido glutámico a lisina se produce un cambio conformacional que lleva a la aparición de una serie de hojas beta en la estructura, transformándose la proteína en el fenotipo scrapie.
ENFERMEDAD DE GERSTMANN-STRÄUSSLER-SCHEINKER (GSS)
En general, se presenta como un estado atáxico o parkinsoniano que acaba produciendo deterioro cognitivo. Al menos unas 15 mutaciones diferentes en el gen PRNP producen GSS, siendo la importante y conocida la P102L. Ésta posiblemente sea la mutación menos conservada. Por sus características moleculares la prolina aparece con gran frecuencia en regiones de la proteína que requieren gran flexibilidad, como aquellas donde se va a producir un giro o cambio de orientación en la conformación espacial, mediada generalmente por T-loops. La variante P102L provoca la sustitución de prolina por leucina, un aminoácido hidrófobo que se expone al medio acuoso lo cual influye en que la proteína cambie su conformación. Destaca la presencia de placas amiloides, formadas por complejos PrPC-PrPSc depositados, en el cerebro.
INSOMNIO FAMILIAR FATAL (FFI)
Es un trastorno muy raro que se presenta con una progresiva pérdida del sueño y con problemas motores y cognitivos. En la gran mayoría de los casos suele ir acompañado de alucinaciones. La duración media de la enfermedad es de unos 15 meses y la falta de sueño puede provocar la entrada en estado de coma. No se aprecian síntomas morfológicos en las pruebas de resonancia magnética nuclear pero en tomografía por emisión de positrones se aprecia un metabolismo muy reducido en el tálamo (parte central en la base del encéfalo). Esta enfermedad es causada por una única mutación en el gen PRNP, la mutación D178N.
En la siguiente imagen se puede observar la mutación en la posición 178 en la que se cambia un ácido aspártico por una asparagina (residuo rodeado en verde). Esta mutación produce un cambio en la carga en tal posición que pasa de ser negativa a neutra, de modo que se produce una alteración en las energías de unión electroestáticas que mantienen estable la estructura terciaria de la proteína. Como consecuencia, todas las proteínas traducidas con esta mutación adquirirán una estructura secundaria aberrante (hojas beta) y, en última instancia, un plegamiento anómalo (fenotipo scrapie).
Es importante aclarar que la PrPSc que se forma es igual para gCJD, IFF y GSS, aunque las mutaciones sean en puntos distintos. Lo que cambia finalmente es la estructura tridimensional, apareciendo plegamiento en hojas beta.
En el siguiente alineamiento múltiple se muestran las mutaciones más comunes de PrP en las diferentes enfermedades priónicas genéticas: gCJD, IFF y GSS, respectivamente, así como la proteína nativa (PrPC). A modo de ejemplo, hemos explicado que la enfermedad gCJD puede ser producida por varias mutaciones pero que la más común E200K. Los aminoácidos en verde indican aquellas regiones en las que se producen las hojas beta aberrantes en la estructura proteica. En rojo se indica la mutación más común para cada patología y en amarillo se muestra el polimorfismo del codón 129, siendo éste último responsable de la susceptibilidad y del fenotipo clínico-patológico.
Como hemos visto, las diferentes enfermedades priónicas suponen un gran peligro para nuestra salud. Dentro de la fatalidad de su desarrollo no dejan de ser fascinantes, ya que nos encontramos ante una propagación exponencial o “infectividad” por proteínas aberrantes o “infecciosas” y no por microorganismos patógenos (verdadera infección). Es, por tanto, un campo de investigación muy importante ya que la mortalidad es muy alta para casi todas estas patologías y todavía existen muchos mecanismos moleculares por entender o incluso por descubrir.
Para terminar, os dejamos un video de tres minutos de duración de la mano de Nanobotmodels Animation Studio en el que se trata de explicar la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob centrándose en su mecanismo de propagación y que nos sirve, además, para visualizar cómo se extienden las proteínas “infecciosas” por el tejido cerebral en todas las enfermedades priónicas en general. Esperamos que os guste.
REFERENCIAS
- WHO manual for surveillance of human transmissible spongiform encephalopathies including variant Creutzfeldt-Jakob disease. World Health Organization 2003.
- Genetic Creutzfeldt-Jakob disease and fatal familial insomnia: Insight into phenotypic varaiability and disease pathogenesis. Capellari S, Strammiello R, Saverioni D, Kretzschmar H, Parchi P. Acta Neuropathol 2011, 121:21-37.
- Human Prion diseases: From Kuru to variant Creutzfeldt-Jakob disease. Sikorska B and Pawel P. Clinical Science: The cerebral and Systemic Amyloid Diseases, Chap 17, 2012
- Creutzfledt-Jakob Disease. Sikorska B, Knight R, Ironside JW, Liberski P. Neurodegenerative Diseases, Chap 6, 2012
- Prion Diseases. Takada LT, Geschwind MD. Semin Neurol 2013; 33:348-356.
- An overview of human prion diseases. Imran M. and Mahmood S. Virology Journal 2011, 8:559.
- Estructura de proteínas. Gómez-Moreno C, 2003.
- Toward molecular dissection of PrPc-PrPsc interactions. Solforosi L, Bellon A, Schaller M, Cruite JT, Abalos GC, Williamson RA. J Biol Chem 2007, 282(10):7465-71.
- Structural and dynamic properties of the human prion proteins. Chen W, van der Kamp MW, Daggett V. Biophys J 2014, 106(5):1152-63.
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