¿Sabías que…existen proteínas infecciosas? Descripción y etiología de las enfermedades priónicas.

Este es el primer post de nuestro blog y por ello queremos mostraros un tema que a nuestro parecer es muy interesante y que nos ha despertado una gran curiosidad. Hoy vamos a hablar de enfermedades priónicas humanas. Trataremos de describir la etiología de estos procesos de forma global y, en relación a ello, de la enfermedad de las “vacas locas” y su repercusión en los medios de comunicación y, sobre todo, en la salud humana.

En el siguiente post explicaremos las diferentes enfermedades priónicas humanas a un nivel bioquímico y molecular mucho más detallado, incluyendo representaciones tridimensionales de proteínas y alineamientos de secuencias.

Lo primero que debemos saber es qué son las enfermedades priónicas. Las enfermedades priónicas son un grupo de desórdenes neurodegenerativos transmisibles y progresivos causados por la conformación anómala y consecuente agregación de unas proteínas “infecciosas” llamadas priones. Las características típicas de todos los perfiles clínicos son una uniforme, progresiva y fatal encefalopatía con demencia, dificultad en la coordinación de los movimientos voluntarios y aparición de movimientos bruscos e involuntarios.

Este conjunto de patologías aparece en muchas especies. En el ser humano se clasifican en:

-Esporádicas (85-90% de los casos): principalmente la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (sCJD).

-Genéticas (10-15%): Creutzfeldt-Jakob genética (gJCD), Gertsman-Sträussler-Scheinker (GSS) e insomnio fatal familiar (FFI).

-Adquiridas (1-3%): kuru, variante de Creutzfeldt-Jakob (vCJD) y Creutzfeldt-Jakob iatrogénica (iCJD).

¿Se pueden detectar? Actualmente no hay un test diagnóstico para las enfermedades priónicas, el diagnóstico definitivo requiere la biopsia del cerebro o la autopsia, es decir, procedimientos invasivos. No se detectan anomalías sistémicas durante el transcurso de estas patologías, tampoco indicadores de infección y las pruebas de hematología, bioquímica e inmunología son normales. Aún con todo ello, el diagnóstico de estos desórdenes se ha visto incrementado en los últimos años con el uso de la resonancia magnética cerebral y de marcadores del líquido cerebro-espinal.

¿Se pueden tratar? A día de hoy, tampoco existe ningún tratamiento farmacológico disponible que cambie la progresión de estas enfermedades. La única opción disponible es el tratamiento sintomático, el cual Incluye el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antipsicóticos y benzodiacepinas para tratar la depresión, psicosis, movimientos involuntarios y agitación subsecuentes al progreso de las mismas. Así mismo, existe la inmunoterapia contra las proteínas priónicas, la cual se continúa investigando en modelos animales, considerándose un posible tratamiento muy prometedor.

¿Qué desencadena todas estas enfermedades? La principal causante es una glucoproteína llamada PrP o proteína priónica. Esta proteína está codificada por el gen PRNP (cromosoma 20) y se encuentra unida a la membrana plasmática, predominando en el tejido nervioso. La función fisiológica de esta proteína no es totalmente conocida pero es muy probable que intervenga en la plasticidad neuronal, transducción de señales, adhesión celular y regulación y distribución de los receptores de acetilcolina. La proteína PrP en su conformación nativa (Prp^C de aquí en adelante) es rica en hélices alfa y contiene una región altamente inestable de cinco repeticiones en tándem, cada una compuesta por ocho aminoácidos. Mutaciones en esta región, así como en otras partes del gen de forma secundaria, provocan que la proteína adquiera una conformación anómala y no funcional por la aparición de hojas beta en su estructura. La propagación de estos priones con conformación anormal es la que conduce al desarrollo de las diferentes enfermedades priónicas.

El proceso de “infectividad” priónica ocurre a través de un mecanismo por el cual la proteína anómala o PrP^Sc (del inglés scrapie) actúa como plantilla para convertir la proteína nativa o Prp^C en la forma aberrante (de ahí que hablemos de “infección” o propagación). Cuando la Prp^Sc, que tiene sobre todo estructura de hoja beta, entra en contacto con la PrP^C, que, como hemos dicho anteriormente, tiene principalmente conformación de hélice alfa, se forma un complejo resistente a las proteasas celulares que altera la estructura de la proteína normal, convirtiéndose ésta en PrP^Sc. Al disociarse el complejo la nueva proteína anómala actúa como plantilla para la malformación de otras proteínas nativas, iniciando una cascada de “infectividad” exponencial que conduce al desarrollo de daño neuronal y, en el peor de los casos, a la muerte.

Proceso de “infectividad” de las proteínas priónicas. (www.vce.bioninja.com.au)

Para apreciar mejor los cambios estructurales en la proteína priónica contamos con estas representaciones tridimensionales realizadas por nosotros. En ellas se muestra la proteína nativa (izquierda) y a su lado la proteína aberrante (derecha). 

En la siguiente tabla se recogen las diversas enfermedades priónicas humanas y su etiología.

Modificado de Imram et al, 2011.

A modo de resumen, podemos decir que las enfermedades priónicas espontáneas ocurren debido a mutaciones espontáneas en el gen PRNP o a través de un plegamiento aberrante espontáneo de Prp^C a PrP^Sc. En las formas genéticas, mutaciones hereditarias en el gen PRNP hacen que la forma nativa sea más susceptible de cambiar su conformación a la anormal. En las enfermedades priónicas adquiridas por vía oral, como kuru y vJCD, ocurre la toma de priones a través del epitelio intestinal, acumulándose entonces en el tejido linfoide antes de llegar, a través de los nervios simpáticos y parasimpáticos, al sistema nervioso central e iniciar el proceso de neuroinvasión y propagación.

En relación con este tipo de patologías, es necesario hablar de un tema que tuvo gran repercusión mediática y un exceso de preocupación por parte de los medios de comunicación, que muy a menudo incitan más al pánico que al sentido común. Por todos es conocido, desde que surgió en los medios por primera vez hace ya más de una década, el mal conocido como las “vacas locas”. Pero, ¿De dónde viene este término?, ¿A qué se debe?, ¿Cuál es el peligro real para los seres humanos? Esta patología recibe el término médico de encefalopatía espongiforme bovina (EEB) y es causada por una variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD). Constituye una de las enfermedades neurodegenerativas más agresivas y de acción más rápida conocidas hasta la fecha. El efecto neurodegenerativo de esta enfermedad en el sistema nervioso central de las vacas es lo que produce en última instancia un comportamiento anómalo del animal.

www.avisa.org.ve

Esta enfermedad es realmente tan antigua como el ser humano. Los primeros casos de animales enfermos por encefalopatía espongiforme se declararon en el Reino Unido en 1986 y a partir de entonces se tiene constancia de cientos o incluso miles de casos alrededor del mundo. En 1996 se detectó por primera vez en humanos la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD) que se relacionó con la epidemia en el ganado vacuno. Esta enfermedad es la patología priónica que tiene una mayor importancia para la salud pública ya que resulta, principalmente, del consumo de carne de animales “infectados” por priones, así como de productos derivados de animales contaminados, principalmente vacunos en este contexto. Como hemos dicho anteriormente, la toma de priones a través del epitelio intestinal hace que estos se acumulen en el tejido linfoide y que finalmente sean lleguen al sistema nervioso central, lugar donde ejercen el daño. Los síntomas iniciales son psiquiátricos y conductuales, precediendo a los neurológicos. Histológicamente es característica la acumulación de PrP^Sc y la presencia de grandes placas amiloides fibrosas rodeadas de vacuolas espongiformes en estos tejidos. Estos fenómenos morfológicos dan origen al termino espongiforme, ya que se crean verdaderos “agujeros” en el cerebro que recuerdan a la estructura de una esponja.  El siguiente esquema muestra el proceso de contagio de la enfermedad desde los animales al ser humano.

www.ow.ly/TmAcn

A continuación en la imagen podemos observar un corte histológico de tejido cerebral vacuno infectado por EEB visto al microscopio.

www.ayalogic.com

Lo que ocurrió en 1986 y posteriormente en 1996 no es más que el resultado de la mejora en las herramientas para la detección de este tipo de patologías, las cuales se han transmitido de generación en generación en algunas tribus africanas mucho antes de 1986 (kuru), como describiremos en el siguiente post, y en el resto del mundo de la misma forma  solo que no se conocían la causa de muchas de las muertes relacionadas acontecidas.

¿Por qué se producen? ¿Cuál es el motivo? La vida de todos los seres vivos funciona tal y como la conocemos gracias a las proteínas, las cuales actúan como recurso energético y estructural, neurotransmisores, hormonas y enzimas digestivas y metabólicas, entre otras muchas funciones. A donde queremos llegar a parar es que para entender estas cuestiones hay que comprender, en primer lugar, cómo funcionamos a nivel fisiológico. Las proteínas poseen una determinada función específica en cada tejido y órgano, y lo hacen gracias a que poseen una capacidad increíble para adoptar estructuras tridimensionales en el espacio. La modificación o pérdida de esta estructura produce una alteración en la función de las mismas que, en el mejor de los casos, simplemente dejan de ser funcionales  y, en uno de los peores, se convierten en un elemento potencialmente “infeccioso” capaz de inutilizar otras proteínas “sanas”. En este contexto, a estos elementos proteicos “infecciosos” con estructura anómala se les denomina, como ya hemos dicho, priones  y son los únicos responsables de las diversas encefalopatías espongiformes.

En efecto, la pregunta más evidente a este supuesto es sí es peligroso consumir carne de una “vaca loca”. La respuesta es sí. Cuando un humano consume carne infectada por priones estos pueden llegar al tejido cerebral donde desencadenan un bloqueo de otras proteínas funcionales sanas al interaccionar con las mismas. La pérdida funcional de las proteínas sanas las convierte también en infecciosas  y es una reacción en cadena, es decir, una proteína anómala sirve como molde para transformar a una sana en infecciosa y así continuamente, provocando la aparición de  síntomas que empiezan desde temblores y pérdida de memoria  hasta fallos más severos como el bloqueo de la sinapsis neuronal, llegando incluso hasta  la muerte.

¿Cuál es el origen de estas proteínas infecciosas? Los priones existen debido al fenómeno de la mutación genética, gracias al cual estamos aquí  y gracias al que existen otras enfermedades como el cáncer, alzheimer, parkinson, entre muchos otros. Una mutación genética es una alteración en la secuencia de nucleótidos que componen el ADN. La mutación genética puede desembocar en la alteración de la estructura tridimensional de una proteína dando lugar a una malformación que da lugar a lo anteriormente detallado.

Pero ¿Al cocinar o procesar la carne no se inactivan estos priones? A veces sí y a veces no. La mayoría de estos priones, son resistentes al ataque por calor o a los tratamientos de salazón y embutido y son capaces de soportar la digestión humana, de tal manera que pocos alimentos insensibles a ellos. De modo que si una pieza de carne está infectada, hay posibilidades de infectarse y nuestros síntomas serán similares a los de aquellas “vacas locas”. 

Podríamos extender mucho más este post, aportando más datos e información estructural, y molecular pero nuestro objetivo es la divulgación clara, concisa y coloquial, no queremos aburrir a nadie. En resumen, hay cierto riesgo para la salud humana con el consumo de carne de vacuno infectada por priones, lo cual nada tiene que ver con las recientes recomendaciones sobre el consumo diario de esta carne, englobada dentro de las carnes rojas, que ha hecho la OMS. Este tipo de carne una de las más nutritivas y que constituye una de las mejores fuentes de aminoácidos esenciales  y vitaminas, entre otros elementos, para el ser humano. 

Referencias:

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