¿Sabías que… sólo el 5-10% de todos los cánceres es hereditario? Todo lo que necesitas saber sobre herencia del cáncer.

En este nuevo post vamos a tratar un tema que nos han sugerido varias personas, el cual nos apasiona y consideramos de gran relevancia e interés. Vamos a hablar de la herencia del cáncer, de los cambios genéticos heredables que aumentan la probabilidad padecerlo. Explicaremos brevemente qué es el cáncer, su prevalencia y cómo ciertos factores genéticos, principalmente la presencia de ciertas mutaciones, tienen una gran importancia en la susceptibilidad de desarrollar la enfermedad. Dentro de los cánceres con un componente hereditario, nos centraremos en un tipo concreto de cáncer colorrectal y en el cáncer de mama, por ser los más incidentes y por causar la mayor mortalidad y morbilidad. Finalmente comentaremos un poco qué son los test genéticos y cómo pueden ayudarnos a conocer nuestra susceptibilidad a desarrollar ciertos tipos de cáncer. La cantidad de literatura existente sobre cáncer en general y sobre la herencia del mismo en particular es abrumadora. No ha sido nada fácil desgranar los artículos y libros consultados así como recopilar los puntos clave con una coherencia y concordancia adecuada para todo tipo de lectores. 

Así pues, esperamos que os guste y que os resuelva unas cuantas dudas.

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¿Qué es el cáncer, cómo y por qué se produce?

El cáncer es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. En 2012 se registraron 8.2 millones de muertes relacionadas con cáncer y hubo 14 millones de casos nuevos alrededor de todo el globo. La incidencia de nuevos casos se prevé que aumentara a 22 millones en los próximos 20 años. Los principales tipos, ordenados según su mortalidad, son los siguientes (cifras 2012):

1. Pulmonar (1.59 millones de defunciones).
2. Hepático (0.75 millones).
3. Gástrico (0.72 millones).
4. Colorrectal (0.69 millones).
5. Mama (0.5 millones).
6. Esófago (0.4 millones).

Existe mucho miedo adjunto a la palabra cáncer y no es de extrañar viendo las cifras anteriores. Todos tenemos alguna persona cercana o conocido que ha sufrido o que sufre esta terrible enfermedad, pero poca gente realmente comprende por qué o cómo ocurre. El cáncer comienza con la transformación de una célula normal en una célula tumoral que empieza a dividirse sin control. Las alteraciones que llevan a este proceso son el resultado de la interacción entre factores genéticos y factores externos o ambientales. El proceso de invasión de las células cancerosas a otros órganos y tejidos es denominado metástasis y es la principal causa de muerte por cáncer.

Existe un importante factor genético hereditario que acompaña al cáncer. Un error muy común es pensar que el cáncer es hereditario. No, no lo es. Son hereditarias ciertas mutaciones genéticas que pueden hacernos más susceptibles a desarrollarlo en algún momento de nuestra vida. Una mutación es un cambio en la secuencia de un gen que puede ser heredada o inducida y cuyo efecto puede ser inocuo, perjudicial o beneficioso. A su vez, pueden tener una alta o baja penetrancia, definiendo esta última como el porcentaje de individuos con una determinada carga genética (genotipo) que expresan las características esperadas según la misma (fenotipo). Por ejemplo, cuántas mariposas que poseen genes para que sus alas sean azules tienen realmente las alas azules. Las mutaciones con alta penetrancia tienen un efecto muy fuerte y si ocurren en un gen clave pueden ser causa suficiente para desarrollar un cáncer en algún momento, pero que esto ocurra es extremadamente raro. Es mucho más común la presencia de mutaciones poligénicas, es decir, en varios genes, que tienen baja penetrancia y que de forma independiente no tienen mucha influencia pero cuyo efecto conjunto es muy potente sobre la susceptibilidad a desarrollar la enfermedad. Todas estas mutaciones hereditarias se denominan germinales y pasan directamente de padres a hijos dado que se encuentran en cada célula del cuerpo, incluyendo las células reproductoras. El cáncer causado por estas mutaciones se denomina hereditario y representa aproximadamente el 5-10% de todos los cánceres.

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Dentro de los factores externos, también llamados carcinógenos, podemos encontrar las radiaciones ionizantes y la ultravioleta (UV), el tabaco, el alcohol o las infecciones causadas por determinadas bacterias y virus (hepatitis, papiloma), entre otros. Estos factores producen daños en el ADN de células individuales que puede desembocar en mutaciones en el mismo, las cuales reciben el nombre de adquiridas y son la causa más común que lleva al desarrollo de cáncer. No se transmiten de padres a hijos ya que se producen en células aisladas. El cáncer que se desarrolla debido a estas mutaciones se denomina esporádico y engloba aproximadamente el 90% de todos los que se producen. 

Ciertos hábitos conductuales y dietéticos poco saludables como poseer un Índice de Masa Corporal elevado, la ingesta reducida de fruta y verdura o la falta de actividad físicatambién aumentan la probabilidad de padecerlo. Por ejemplo, . Por último, el envejecimiento también es un factor fundamental en la aparición de cáncer debido a la continua acumulación de mutaciones, exposición a factores externos y pérdida de eficiencia en la reparación celular. Es por eso por lo que el cáncer tiene una mayor incidencia en personas de edad avanzada.

Sin embargo, siempre hay extremos a ambos lados de la mesa: un individuo que se expone de manera frecuente a carcinógenos y cuyo estilo de vida es sedentario y poco saludable tiene muchas probabilidades de desarrollar un cáncer durante el trascurso de su vida, pero puede que no lo haga. Por otro lado, un individuo totalmente sano con un estilo de vida saludable y que no suele exponerse a factores dañinos puede ser víctima de los caprichos de la genética heredando ciertas mutaciones o polimorfismos que lo hagan más susceptible a padecerlo. Este post se centrará en este último caso, en los cambios genéticos heredables que aumentan nuestra probabilidad de convertirnos en futuras presas del cáncer.

¿Sobre qué genes se producen estas mutaciones?

Los genes contienen la información que controla el funcionamiento de las células  codificando proteínas que tienen funciones específicas. Por lo tanto, cada gen debe tener las instrucciones correctas para hacer su proteína y que esta realice su función correctamente.

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La presencia de mutaciones en los genes puede causar alteraciones en la secuencia de las proteínas con efectos que abarcan desde que no ocurra nada en absoluto hasta que la proteína sintetizada sea aberrante, no funcional o que su síntesis no se produzca. Según de qué proteína o proteínas se trate, este proceso puede originar que las células se multipliquen sin control y se conviertan en cancerosas. Hay varias clases de genes cuya mutación incrementa el riesgo de desarrollar cáncer. Nosotros nos centraremos principalmente en los genes supresores de tumores y los que codifican proteínas implicadas en el control de la reparación del ADN, el ciclo y la muerte celular.

1. Genes supresores de tumores:

Son genes “protectores” que codifican proteínas que limitan el crecimiento celular controlando cómo de rápido se dividen las células y cuándo mueren, así como reparando las rupturas que ocurran en su ADN. Cuando un gen supresor de tumores es mutado su función puede verse comprometida, pudiendo hacer que las células crezcan de forma descontrolada formando un tumor. Los genes p53, BRCA1, BRCA2 y APC son ejemplos importantes de genes supresores de tumores. La herencia de mutaciones que hagan estos genes “defectuosos” está relacionada con un elevado riesgo de desarrollar cáncer. Por ejemplo, mutaciones con alta penetrancia en el gen APC pueden sentar las bases para desarrollar cánceres como la poliposis adenomatosa familiar o FAP (del inglés familial adenomatous polyposis). La mayoría de mutaciones identificadas en este gen resultan en la pérdida de función de la proteína que codifica. Teniendo en cuenta que APC es un gen supresor de tumores, el hecho de que su proteína no sea funcional ya nos indica lo que puede ocurrir. Hablaremos de BRCA1 y BRCA2 en el contexto de cáncer de mama y de ovario en el siguiente apartado, ya que además de ser genes supresores de tumores, están implicados en la reparación del ADN.

2. Genes involucrados en la reparación del ADN, ciclo celular y muerte:

Las mutaciones ocurren de manera habitual  y el cuerpo humano posee la capacidad de corregir la mayoría de ellas. Las proteínas implicadas en la replicación del ADN cometen errores cuando este es copiado pero son corregidos de manera inmediata por las proteínas de las vías de reparación. De forma natural, un fallo en la reparación de rupturas en el ADN incrementa la expresión del gen p53, el cual codifica para una proteína conocida como  el "guardián del genoma" que modula la expresión de otros muchos genes. Si el daño es moderado, p53 disminuye la velocidad del ciclo celular para que el daño pueda ser reparado y la replicación del ADN pueda realizarse correctamente. Por otro lado, si el daño es severo p53 desencadena el proceso de apoptosis o muerte celular programada. 

Existen diferencias individuales en la habilidad de las células para reparar daños en el ADN la cual sigue, a su vez, una agrupación familiar. La eficiencia en la reparación sigue un patrón hereditario y depende de la presencia o no de mutaciones en los principales genes involucrados que pueden hacer que disminuya la eficiencia de las proteínas que codifican o incluso que pierdan su función (al igual que ocurría en el ejemplo anterior con APC). Si esto ocurre, la reparación de estos errores puede verse comprometida, lo cual se asocia con un alto riesgo de desarrollar cáncer por la acumulación de mutaciones.

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Dentro de los cánceres desencadenados por mutaciones hereditarias en genes de las vías de reparación del ADN, ciclo celular y muerte, vamos a hablar brevemente del cáncer de colon no polipósico o HNPCC (del inglés hereditary nonpolyposic colorectal cancer) y más detenidamente sobre el cáncer de mama. Ambos son los cánceres hereditarios que más incidencia y mortalidad provocan. De hecho, si recordamos el ranking de mortalidad del principio del post, el cáncer de mama y el colorrectal están entre los más mortales en general (0.69 y 0.5 millones de muertes en 2012, respectivamente).

Cáncer de colon no polipósico (HNPCC) y cáncer de mama:

El HNPCC, también conocido como síndrome de Lynch, representa una de las formas más comunes de predisposición hereditaria a cáncer colorrectal. Origina entre el 2-7% de los cánceres colorrectales que se diagnostican. Resulta de mutaciones germinales principalmente en los genes MLH1 (50% casos) y MSH2 (40% casos) los cuales están implicados en la reparación de daños en el ADN. Todas las personas que lo sufren tienen una probabilidad del 80% de desarrollar cáncer colorrectal. Además, estos individuos tienen un riesgo muy grande de sufrir tumores malignos en otras localizaciones. Por ejemplo, mujeres con HNPCC tienen un 50-60% de probabilidad de sufrir cáncer de endometrio, pero también se han documentado casos de cáncer de estómago, intestino delgado, ovario, páncreas o cerebro, entre otros.

 Por otro lado, mujeres con mutaciones germinales en BRCA1 o BRCA2 tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer de mama y ovario. En un estudio poblacional en 2003 (Antoniou et al. 2003) se realizó un meta-análisis de 500 familias con mutaciones identificadas en estos genes y los resultados mostraron que el riesgo de cáncer de mama u ovario a los 70 años de edad en portadores de mutaciones en BRCA1 es de un 65% y 39%, respectivamente. Para BRCA2 el riesgo fue del 45% y del 11%, respectivamente. Centrándonos en cáncer de mama, el riesgo cumulativo de desarrollarlo aumenta con la edad tanto en personas sanas como en personas con predisposición genética, cosa que ocurre en la mayoría de cánceres. Sin embargo, el riesgo de sufrirlo es mucho mayor en los portadores de mutaciones en BRCA1 y 2, y el aumento de este riesgo con la edad es mucho más pronunciado, tal como se muestra en la gráfica de riesgo de portadores vs no portadores obtenida de un estudio realizado en 1997 con 5318 judíos asquenazí (Struewing JP et al. 1997). Este artículo, aunque algo antiguo, sentó las bases de muchos otros estudios poblacionales y descubrimientos posteriores sobre cáncer de mama.

Struewing JP et al. 1997

Al igual que pasaba con HNPCC, portadores de mutaciones en BRCA1 o BRCA2 también tienen mayor riesgo de sufrir otros desórdenes malignos. Ante el diagnóstico de la presencia de mutaciones con alta penetrancia en tales genes, la mastectomía profiláctica puede ser una opción recomendable. Es una técnica invasiva e impactante pero disminuye el riesgo de padecer cáncer de mama en portadores al 89-100%. Como ejemplo conocido, la actriz Angelina Jolie se sometió a esta operación de manera preventiva en ambos senos en 2013.

¿Qué podemos hacer para saber si poseemos alguna de estas mutaciones?

Un test genético consiste en analizar el ADN de un individuo buscando mutaciones en genes clave para poder realizar un diagnóstico o conocer si existe predisposición a padecer cierta enfermedad. Las mutaciones con alta penetrancia son fáciles de detectar pero, sin embargo, la identificación de mutaciones poligénicas con baja penetrancia es más compleja y que requiere más tiempo y esfuerzo. Estos tests pueden ayudarnos a:

• Estimar el riesgo de desarrollar algún tipo de cáncer en el transcurso de nuestra vida.
• Conocer si podemos transmitir mutaciones que incrementen el riesgo de cáncer a nuestra descendencia.
• Ante la presencia de mutaciones, ayudarnos a replantear nuestro estilo de vida, intentando disminuir el riesgo de desarrollar la enfermedad y realizando chequeos periódicos.

Ningún test nos puede decir con certeza que vamos a desarrollar un cáncer, sino que nos dan una estimación del riesgo de desarrollarlo teniendo en cuenta todos los factores predisponentes. Se aconseja realizar test genéticos de susceptibilidad si existe historial familiar de cáncer o si se ha desarrollado algún tipo de cáncer a edades temprana. Es muy importante el consejo genético temprano y los screenings médicos regulares.

Para finalizar, os dejamos un vídeo muy ilustrativo de Jewels Known Genetics explicando paso a paso en qué consiste el cáncer hereditario y usando los genes BRCA1 y BRCA2 como ejemplo de genes clave en la susceptibilidad a desarrollar cáncer.

Así concluye nuestro post sobre herencia del cáncer. Esperamos haber disipado dudas u orientado dentro de la patogénesis que supone tal compleja enfermedad. Desde mutaciones individuales con alta penetrancia a mutaciones poligénicas con baja penetrancia, la genética influye en la susceptibilidad que tenemos para desarrollar cáncer. Los hereditarios, como hemos visto, suponen tan solo un 5-10% del total, pero eso sigue significando miles y miles de muertes al año. Es imprescindible intentar llevar un estilo de vida saludable, incluyendo una correcta alimentación y ejercicio regular.

Ante cualquier duda o comentario no dudéis en contactar con nosotros. Gracias.

REFERENCIAS

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